這是米開蘭基羅在畫架上完成的少數作品之一。畫中的聖母瑪莉亞和聖約瑟代表舊秩序,聖嬰代表充滿光明的新世界,背景中的裸體人物代表基督教之前的歲月,在這些人物之間位於畫面右邊的小男孩是小聖約翰,它扮演著聖家族與基督教之前時光之間的橋樑。
米開蘭基羅並不像達文西那樣,將人物融於光線和環境之中,而是將他們勾出明晰的輪廓並著上濃重的色彩,使之看上去更具有雕塑感。這是米開蘭基羅不斷追求的風格。這幅畫採用的是蛋彩畫技法,用蛋黃將顏料固定住。米開蘭基羅用畫筆塑造形體,用光與影將其人物塑成浮雕狀。他曾說:「繪畫愈有浮雕效果就愈出色,而浮雕愈像繪畫就愈糟糕。」
男性裸體賦予米聞蘭基羅無窮盡的藝術靈感。在這幅畫中,他把一個男模特兒畫成女性,這可從瑪莉亞那肌肉隆起的胳臂上看出來。畫中的三個人物以螺旋式動作聚在一起,胳臂和腿構成一鏈條狀。瑪莉亞扭曲的身姿,以及其他人物扭曲程度稍小的姿態,在後來的西斯汀禮拜堂天花板壁畫中被大量地使用。在這幅早期作品中,米開蘭基羅顯示了他對構圖的韻律以及動作的偏好遠遠超過了對色彩的興趣。
西斯汀禮拜堂天花板壁畫完工 24 年之後,反對宗教改革的教皇保羅三世委託米開蘭基羅為祭壇牆壁繪製一幅壁畫。當時,米開蘭基羅正經歷著精神與信仰的危機。他選擇《最後的審判》這一主題展現他的痛苦。
這幅壁畫的中心主題是人生的戲劇,人注定要不斷背離上帝,罪孽深重,但終將得到拯救。由於牆壁面積廣大,要將大約 400 個人物安排在這一空間,必需有一種像旋風一樣的主要力量將整個空間結合成一體。米開蘭基羅於是採用了水平線與垂直線交叉的複雜結構。畫中人物進量畫在水平面上並組成群體,同時隨著位置的升高,人群愈加密集。與此形成對比的是左側升入天堂和右側走向毀滅的畫面中突出的豎向運動。因此產生一種周而復始的活動,將上升與墮落的人群和掌握整個人群活動的中心人物,即審判者基督聯結在一起。
米開蘭基羅為了解決畫中人物在從下面仰視時所應呈現的比例這一難題,他將上面的人物畫得大些,底部的小些,以適應自下而上的觀賞效果。在 1541 年揭幕時,這幅獨自完成的巨作引起轟動。然而,巨作中的裸體人物卻引起爭議,一些人認為猥褻了神靈。在米開蘭基羅剛去世不久,教皇庇護四世即下令給所有裸體人物畫上腰布或衣飾。受命的畫家們於是被謔稱為「內褲製造商」。不過這些「內褲」在 1980 ~ 1992 年之間,經過清理修護西斯汀禮拜堂的濕壁畫計畫之後又被清除了。